プレスリリース

- 心臓移植患者における実際のECPの使用を調査したヨーロッパ最大かつ最初の多施設共同、遡及的観察カルテレビュー試験の結果は、心臓移植拒絶反応の治療および拒絶反応の予防としてのECPの使用を裏付けるものです 1 -

ダブリン, 2023年6月20日 /PRNewswire/--世界的な特殊製薬会社であるマリンクロットファーマ株式会社(米国NYSE: MNK)は本日、体外フォトフェレーシス (ECP) の実際の使用と現代における臨床転帰に対するその影響を評価する、遡及的、観察、シングルアームの欧州カルテレビュー試験の結果とそれが現代の心臓移植で臨床転帰に与える影響を公開したと発表しました。1 データ原稿のオンライン版（心臓移植患者における ECPに関する既知最大の試験）は、2023年後半の印刷出版に先立ち、現在、心肺移植学会ジャーナルのウェブサイトで公開されています。

本試験の中間結果は、2021年にイタリア、ミラノで開催された第20回欧州臓器移植学会議（ESOT）大会の最新セッションで発表されました。2

「心臓移植後の体外フォトフェレーシスの実際の使用状況および臨床的影響に関する欧州における多施設試験」と題されたこの試験では、2015年〜2021年にオーストリア、ドイツ、フランス、ハンガリー、イタリアにある7個所の医療施設で心臓移植後にECPを受けた105人の患者のカルテからデータを検証しました。データ抽出時点では、58人の患者 (55.2%) が、ECP治療を完了し、47人の患者 (44.8%) が ECP治療を継続していました。1

「心臓移植患者におけるECPの実際の使用状況を調査したヨーロッパ最大かつ最初の多施設試験から得られたこれらの結果は、ECPがさまざまな種類の移植片拒絶反応の治療法として、またさまざまな治療スケジュールでの移植片拒絶反応の予防として有効であることを裏付けています1」と、ハンブルク大学心臓血管センター心不全クリニック外科部長であるマルクスバーテン医学博士は述べています。 「このデータは、心臓移植患者におけるECPの使用を支持する実際のエビデンスの増大を踏まえているだけでなく、移植拒絶反応と安定化のための治療法で臨床医をサポートすることの重要性も反映しています。1」

本試験について 1

ECP開始時の患者の平均年齢は、 47.7(SD14.4) 歳 (最低16歳から最大74 歳) で、ほとんどの患者 (70.5%) が男性でした。ECP治療の開始から移植センターでの最終来院まで、平均25.1月（SD 16.8）間追跡調査が行われました（全生存期間のフォローアップ期間）。ECP治療開始からECP治療終了後2年で打ち切られた最終診察日までの平均期間は22.5か月（SD13.7）でした（移植片機能転帰、反応、合併症のフォローアップ期間）。

心臓移植の主な理由は心筋症（n=81、77.1％）で、次いで冠動脈疾患（n=11、10.5％）、心臓弁膜症（n=5、4.8％）、心筋炎（n=5、4.8％）となっています。ECP治療開始の主な理由は、急性細胞性拒絶反応（ACR：n=37、35.2％）で、次いで拒絶反応の予防（n=34、32.4％）、混合拒絶反応（n=19、18.1％）、抗体媒介拒絶反応（AMR：n=15、14.3％）でした。

拒絶反応の予防サブグループには、生検で証明された拒絶反応なしにECP治療を開始し、免疫抑制療法を標準または軽減した患者が含まれます。

重要所見 1

* ECPを完了し、移植片の機能変化を評価した試験期間中のほぼすべての患者において、移植片の機能は安定していました（97.2％；n=35/36）。
* ACR、AMRまたは混合拒絶反応の治療目的でECPを開始し、ECP治療を完了し、治療開始時と終了時に生検を行った患者（n=26）において、平均5.4ヶ月のECP治療期間後にACRおよび/またはAMR国際心肺移植学会（ISHLT）のグレードの改善を示した92.3%（n=24）がレスポンダーと分類されました。それ以外の患者は、グレードが安定していました。
* 拒絶反応予防のためにECPを開始した患者（n=34）では、拒絶反応のリスクが高いと判断され、免疫抑制療法を減らしたにもかかわらず、平均26ヶ月の追跡期間中、88.2％（n=30）が拒絶反応を起こさずに推移しました。
* すべての患者が免疫抑制療法中にECP治療を開始し、ほぼ全員がデータ抽出前の最後の報告された診察まで免疫抑制療法を継続しました。免疫抑制剤としては、タクロリムスやミコフェノール酸誘導体が最も多く使用されました。ステロイド治療を受けている患者数は、時間の経過とともにわずかに減少しています。
* ECP治療を継続している患者のうち、ステロイド治療を継続している患者（n=34）では、41.2%（n=14）の患者において、ECP開始時から最終報告時までのステロイド投与量が平均63.0%減少したとのことです。ステロイド投与量は、5.9％（n=2）の患者で増加し、52.9％（n=18）の患者で安定した状態にありました。
* ECP治療を終了し、ステロイド治療を継続した患者（n=42）では、52.4%（n=22）の患者において、ECP開始時から最終報告時までのステロイド投与量が平均67.0%減少していたことが分かりました。また、4.8％（n=2）の患者ではステロイド量が増加し、42.9％（n=18）の患者ではステロイド量は安定していました。
* 予防群19人中16人（84.2%）がECP開始時と最終報告時にタクロリムスを投与されていました。患者16人中11人でタクロリムスのトラフ値が確認でき、そのうち7人（63.6%）の患者で平均34.0%のトラフ値の減少が見られました。
* 予防群19人中14人（70.4%）がECP開始時および最終報告時にミコフェノール酸誘導体を投与されました。患者14人中4人でミコフェノール製剤の投与が可能であり、そのうち100％の患者が安定したミコフェノール製剤の投与量を維持していました。
* ECP治療開始後に合併症を経験した患者は105人中17人（16.2％）であり、最も多かったのは感染症（n=13、12.4％）でした。また、患者105人中4人（3.8％）が内分泌・呼吸器・血液・心疾患、2人（1.9％）が高用量免疫抑制療法不耐性、1人（1.0％）が急性腎不全を発症しました。
* 平均フォローアップ期間25.1月（SD: 16.8）の全生存率は95.2％（n=100）でした。死亡した5人中3人（60.0％）は移植片が機能している状態で死亡し、4人（80.0％）はECP治療終了後に死亡しました。ECPに関連した死亡はありませんでした。
* 安全性に関する重大な事象は発生しませんでした。患者105人中18人（17.1％）に少なくとも1つのECP関連の安全性イベントが発生し、その中で最も多かったのは静脈アクセスに関する合併症（n=13、12.4％）でした。その結果、2人（15.4％、n=2/13）の患者がECP治療を中止しました。さらに、患者105人中6人（5.7%）にECP関連貧血、3人（2.9%）にECP関連低血圧、1人（1.0%）にECP関連発熱、2人（1.9%）に特定できないECP関連安全事象が認められましたが、その結果としてECP治療を中止した患者はいませんでした。


制限 1

本試験の記述的なシングルアームデザインのため、他の治療方法と比較したECPの有効性は評価されませんでした。


本試験の制限は、この観察研究のデータ作成が標準化されていないことです。患者の試験スケジュールは様々であり、すべてのデータがすべてのセンターで入手できたわけではありません。ソースデータの検証は行われなかったため、伝送エラーを除外することはできません。移植された患者は、ECP治療時に複数の治療を受けていた可能性があるため、実証されたすべてのベネフィットがECP治療のみに起因するわけではない可能性があります。AMRや混合拒絶反応のある患者では、ECPは他の治療と組み合わせて使用するのが一般的です。

本試験は、マリンクロットファーマ株式会社から資金提供を受けています。

日本における重要な安全性情報

使用目的または効果

本システムは、ステロイド抵抗性または不耐容の慢性移植片対宿主病に対する体外光フェレーシス療法として使用されます。

警告

使用方法：

* 他の治療を受けている患者に対して体外式フォトフェレーシス療法を実施する場合、前治療の突然の中止による疾患活動性の上昇を避けるため、治療スケジュールの変更には注意を払ってください。
* 血栓塞栓症が起こる可能性があるので、患者の状態を考慮し、適切な量の抗凝固剤をCELLEX装置から投与します。
禁忌・禁止

使用方法：

* 再使用禁止（処置キット、メトキサレン溶液）
* 可燃性麻酔ガス、外部電波および電磁波障害など、本品の適切な性能を阻害する可能性のある環境では、本品を操作しないでください。[引火の危険および誤作動を起こす可能性があります]
適応対象(患者)

以下の患者には使用しないでください。

*体外への血液流出を許容できない患者。[低血圧やショック疾患を生じる可能性があります]
* メトキサレン等のソラレン化合物に対する特異体質の患者、または光線過敏症の既往歴を有する患者。
* 無水晶体症の患者。[水晶体がないため、網膜損傷のリスクが著しく増大します]
* 凝固障害の特異的既往歴のある患者や脾臓摘出術の既往のある患者。[抗凝固剤を治療で使用するため]
* 妊婦および授乳中の患者。[胎児および乳児に危害が生じる恐れがあります]
* 白血球数が、25,000/mm3以上の患者。[センサーの設計限界のため]


テラコスCELLEX ECPシステム（日本向け）について

CELLEXシステムは、体外フォトフォレーシス（ECP）治療を実施するための装置、処置キット、メトキサレン溶液、UVAランプで構成されています。

CELLEXシステムは、「第15回医療ニーズの高い医療機器等の早期導入に関する検討会」において、日本で早期に導入される医療機器として指定を受けました。この検討会は、厚生労働省が組織し、2011年2月17日に開催されました。

CELLEXは2017年1月18日に厚生労働省より希少疾患医療機器としても指定を受けました。

テラコスCELLEX ECPシステムの承認用途

承認されているCELLEX ECPシステムの用途は、国によって異なります。承認されている用途については、各国の取扱説明書やラベルを参照してください。

体外フォトフォレーシス(ECP)について

ECPは、30年以上前に開発された血液ベースの免疫調節療法で、国際心肺移植学会（ISHLT）3やその他の臨床学会4,5,6では、心臓移植後のACRの予防と治療のための補助療法として推奨されています。さらに、ECPはドナー特異的抗体の有無にかかわらず、AMRの治療にも考慮されます。7,8承認されている国では、ECPは皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）の皮膚症状、移植片対宿主病（GvHD）、固体器官移植拒絶反応、その他の自己免疫疾患などの免疫介在疾患の治療に使用されています。ECP治療では、少量の白血球を採取し、紫外線で活性化する薬剤で治療を行います。

マリンクロットについて

マリンクロットは、特殊な医薬品や治療法を開発、製造、販売する複数の完全子会社で構成されるグローバルビジネスを展開しています。 同社のスペシャリティブランドの誇るべき中心分野には、神経学、リウマチ学、肝臓病学、腎臓病学、呼吸器学、眼科、腫瘍学などの専門分野における自己免疫疾患および希少疾患、免疫療法および新生児呼吸器救命救急治療、鎮痛剤、培養皮膚代替品、胃腸製品等があります。同社の特筆すべき特殊ジェネリック分野には特殊ジェネリック薬品、原薬があります。マリンクロットの詳細についてはhttps://www.mallinckrodt.comにてご確認下さい。

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将来の見通しに関する注意事項

本リリースには、ECPおよびその患者への潜在的影響に関するものを含め、将来予想に関する記述が含まれています。


この記述は、実際の結果を将来の見通しに関する記述とかけはなれたものにしうるような、規制およびその他の要件の充足、 規制機関およびその他の政府当局の行為、法律や規制の変更、 製品の品質、製造または供給に関する問題、患者の安全上の問題、フォーム10-Kに関するマリンクロット社の最新年次報告書およびSECへの他の提出書類にて、より詳細に指摘されている他のリスク等多くの重要ファクターに関する仮定に立脚しています。こうしたファクターはすべて同社のウェブサイトから入手できます。本書に記載された将来の見通しに関する記述は、本書の日付時点のものであり、マリンクロッドは、法律で義務付けられている場合を除き、新情報、将来の出来事や進展、その他の結果にかかわらず、将来の見通しに関する記述を更新または修正する義務を負うものではありません。

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1 バーテン, MJら心臓移植後の体外光線療法の実際の使用状況および臨床的影響に関する欧州の多施設共同研究。心肺移植学会ジャーナル2023. https://doi.org/10.1016/j.healun.2023.03.005 .

2バーテン, MJ.ら心臓移植患者における体外光線療法の実際の使用状況および臨床的影響-欧州の多施設共同研究の結果アブストラクト発表学会：2021年欧州臓器移植学会（ESOT）総会。2021年8/9月

[3] リーHHら心臓移植レシピエントのケアに関する国際心肺移植学会ガイドライン。心肺移植学会ジャーナル2010 (29) 8 914 956

[4] アルフレッドら皮膚T細胞リンパ腫、移植片対宿主病、臓器移植拒絶反応の管理における体外光フェレーシスの役割：英国フォトフォレーシス学会による更新された合意声明。英国血液学会ジャーナル 2017;177(2):287-310.

5 パドマナブハンら臨床診療における治療的アフェレシスの使用に関するガイドライン-米国アフェレシス学会の執筆委員会によるエビデンスに基づくアプローチ：特集号第8巻臨床アフェレーシスジャーナル 2019;34:171-354.

6 ノブラーらヨーロッパ皮膚科フォーラム - 体外フォトフェレーシスの使用に関する更新ガイドライン2020-パート 2。欧州皮膚科性病科学会議2021;35(1):27-49.

7 コルビンら心臓移植における抗体媒介性拒絶反応：診断と管理における新たな知見：米国心臓協会の雑誌、「循環」による科学的声明。2015;131(18):1608-1639.

8バーテン, MJ.ら移植レビュー(オーランド)心臓移植におけるドナー特異的抗体の臨床的影響について。2018;32(4):207-217.

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